در ادعای رادیکال، مطالعه نشان می دهد که التهاب از درد مزمن جلوگیری می کند



افیا دو دهه، لودا دیاتچنکو بیولوژی زیربنایی درد را مانند کارآگاهی که سرنخ پس از آن را تعقیب می‌کند، بررسی کرد: این ژن چه نقشی دارد؟ آن پروتئین چطور؟

با این حال، او همیشه به این فکر می‌کرد که اگر می‌توانست به نحوه رفتار هر ژن درون سلولی با تکامل درد در بدن نگاه کند، چه چیزی پیدا می‌کرد. مثل این می ماند که شرلوک هلمز ذره بین خود را با فیلمی از جنایت که در حال ارتکاب است عوض می کند.

اما زمانی که در سال 2018 چنین فناوری در نهایت ارزان شد – به لطف پیشرفت در توالی یابی RNA – فیلم او را شوکه کرد.

تبلیغات

دیاتچنکو، استاد بخش پزشکی تجربی دانشگاه مک گیل، گفت: «این بسیار بسیار غیرمنتظره بود.

نتایج، روز چهارشنبه در Science Translational Medicine گزارش شد، بسیاری از آنچه او و سایر محققان درد در مورد اینکه چگونه یک دوره اولیه درد حاد می تواند به یک بیماری مزمن و ناتوان کننده تبدیل شود را رد کرد. حجم وسیعی از تحقیقات نشان می‌دهد که التهاب مزمن عامل اصلی درد مزمن است، بنابراین بسیاری از متخصصان درد بر روی کاهش التهاب از اولین نشانه‌های آسیب تمرکز کرده و آتش ایمنی را قبل از اینکه از کنترل خارج شود خاموش کنند.

تبلیغات

با این حال، نتایج دیاتچنکو نشان می‌دهد که التهاب اولیه برای بهبودی بدن ضروری است. اگر درست باشد، می‌تواند به این معنا باشد که پروتکل‌های چند دهه‌ای برای درمان درد با استروئیدهای IV در بیمارستان یا آسپرین و ایبوپروفن در خانه واقعاً معکوس بوده و خطر ابتلا به درد مزمن را در بیماران افزایش می‌دهد.

جفری موگیل، عصب‌شناس در مک‌گیل و یکی دیگر از نویسنده‌های ارشد در این مقاله، می‌گوید: به عبارت دیگر، «مدیریت استاندارد پزشکی برای این نوع درد احتمالاً اوضاع را بدتر می‌کند، نه بهتر». “آنچه ما در اینجا می گوییم بسیار رادیکال است.”

مانند بسیاری از ادعاهای رادیکال، احتمالاً محققان خارجی را دچار اختلاف خواهد کرد. موگیل گفت که این مقاله از مجله پزشکی نیوانگلند علیرغم بررسی‌های مثبت تا حد زیادی رد شد، پس از اینکه یکی از داوران نوشت که او «دهه‌ها فعالیت پزشکی را زیر پا نمی‌گذارد» تا زمانی که گروه شواهد قانع‌کننده‌تری ارائه کند: یک آزمایش کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده که آیا حاد است. احتمال ابتلا به درد مزمن در بیمارانی که داروهای ضد التهابی دریافت می کنند نسبت به افرادی که دارونما دریافت می کنند، بیشتر است.

و حتی اگر یافته ها پابرجا باشند، ممکن است این کار را فقط برای زیر مجموعه ای از بیماران انجام دهند. مایکل کنت، استاد بیهوشی در دانشگاه دوک، خاطرنشان کرد که مطالعه دیاتچنکو بر بیماران مبتلا به کمردرد متمرکز بود.

بسیاری از بیماران او درد پس از جراحی دارند. او گفت که سیستم التهابی آنها به قدری از کار افتاده است که به استروئیدها یا ضد التهاب های غیر استروئیدی نیاز دارند، دسته ای از داروها که شامل آسپرین و ایبوپروفن است.

او گفت: «مردم خیلی ملتهب هستند، حرکت نمی‌کنند و درد دارند. “و با حرکت نکردن آنها، خود را در معرض خطر بزرگتر لخته شدن خون و ذات الریه قرار می دهند.”

برای تعداد انگشت شماری از محققین که مدت‌هاست به میدان درد فشار آورده‌اند تا نقش زیرک‌تر التهاب را در بدن تشخیص دهند، نتایج یک پیشرفت بزرگ است.

و آن‌ها پیشنهاد می‌کنند که یک راه حل ساده و شگفت‌انگیز می‌تواند در تعداد فزاینده‌ای از مردم – که اکنون یک نفر از هر 5 آمریکایی – درد مزمن دارند، ضربه (کوچکی) ایجاد کند: تغییر از آسپرین به Tylenol، که بدون تأثیر بر التهاب، درد را کاهش می‌دهد.

توماس بوکهیت، مدیر برنامه درمان درد احیاکننده در دوک، که در این کار نقشی نداشت، گفت: «به طور خلاصه، این مقاله تغییر دهنده پارادایم است. ما سال‌هاست که هر چیزی که دردناک است را با تزریق استروئید یا ضد التهاب درمان می‌کنیم.»

دقیقاً اینکه چرا برخی از بیماران پس از آسیب اولیه، درد را برطرف می‌کنند و برخی دیگر آن را تا سه ماه ادامه می‌دهند – تعریف بالینی درد مزمن – مدت‌ها یک راز باقی مانده است. به گفته موگیل، اکثر محققان تصور می کردند که نوعی اختلال عملکرد فعال در بیماران مبتلا به درد مزمن آشکار می شود.

زمانی که دیاتچنکو مطالعه را آغاز کرد، انتظار داشت که فیلم مولکولی او ژن هایی را که باعث این اختلال در عمل می شود، شناسایی کند. در تئوری، پس از آن می توانید نوعی دارو برای خاموش کردن یا تعدیل آنها ایجاد کنید.

او در کنار همکاران ایتالیایی، از ۹۸ بیمار کمردرد در ایتالیا خون گرفت و به مدت سه ماه آنها را دنبال کرد. با کمک مارک پاریسین، زیست‌شناس محاسباتی در مک‌گیل، آن‌ها سپس از فناوری به نام RNAseq استفاده کردند که در آن محققان تمام RNA‌های داخل یک سلول را روی سلول‌های ایمنی بیمارانی که دردشان تا آخرین ملاقات برطرف شده بود و روی بیماران توالی‌بندی می‌کنند. که این کار را نکرد.

RNAseq نشان می‌دهد که کدام یک از ژن‌های سلول فعال هستند، بهترین نماینده برای آنچه در یک لحظه در داخل سلول اتفاق می‌افتد. دیاتچنکو انتظار داشت که سلول‌های بیمارانی که درد مزمن دارند، با فعالیت‌های مختلف همراه باشد، که نشانه‌ای از روند بیماری است.

در عوض سلول های بیماران مزمن ساکت بودند. دیاتچنکو گفت: «کاملاً مثل مرده».

در این میان سلول‌های ایمنی بیمارانی که دردشان برطرف شده بود، غوغا می‌کرد. بیش از نیمی از ژنوم آنها تغییر بیان کرد. او گفت: «آنها این فرآیند ایمنی عظیم را در جریان دارند.

این اولین شگفتی بود: به جای اینکه چیزی پیش برود اشتباه در بیمارانی که درد مزمن دارند، چیزی در حال رخ دادن است درست در بیمارانی که این کار را نکردند. اما چی؟

تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که ژن های فعال شده در بیمارانی که درد مزمن نداشتند در التهاب نقش دارند. سلول ها ابتدا التهاب را افزایش دادند و سپس به سرعت آن را کاهش دادند.

که التهاب را محافظت می کند. اما وقتی دیاتچنکو در مورد نتایج با موگیل متخصص در مطالعات موش تماس گرفت، به او گفت که غیرممکن است: همه می‌دانند که وقتی به موش‌های مبتلا به درد مزمن ضدالتهاب می‌دهید، درد آنها را کاهش می‌دهد.

با این حال، آنها متوجه شدند که هیچ کس هرگز موش ها را برای مدت طولانی دنبال نکرده است. موگیل مطالعاتی را انجام داد که در آن موش‌ها را مجروح کرد و به یک گروه یک ضدالتهاب بدون نسخه، به یک گروه دگزامتازون استروئید IV و به گروه دیگر سالین داد.

موش هایی که ضد التهاب یا دگزامتازون بدون نسخه دریافت کردند در ابتدا علائم درد کمتری نسبت به موش های سالین نشان دادند. اما در عرض چند هفته، بیشتر موش های سالین درد خود را به طور کامل کاهش دادند. در مقابل، موش‌هایی که داروهای ضدالتهاب دریافت کرده‌اند، هنوز وقتی پنجه‌شان را لمس می‌کردید به خود می‌لرزیدند.

دایچنکو گفت: «به جای دو هفته، 150 روز طول کشید تا درد خود را برطرف کنند.

برای تأیید اینکه داروهای ضد التهابی واقعاً می توانند این تأثیر ناتوان کننده را داشته باشند، محققان سپس به Biobank UK، پایگاه داده عظیمی از داده های مختلف بیماران رفتند و بیمارانی را که درد حاد را گزارش کرده بودند، بررسی کردند.

در واقع، آنها دریافتند افرادی که یک داروی ضد التهابی مصرف کرده بودند، حدود 75 درصد بیشتر در معرض خطر ابتلا به درد مزمن به عنوان گروه کنترل بودند. هیچ نوع مسکن دیگری از جمله Tylenol که مورد بررسی قرار گرفت همبستگی مشابهی را نشان نداد.

هنوز دقیقاً مشخص نیست که چرا التهاب ممکن است این اثر محافظتی را داشته باشد، اگرچه برخی از کارشناسان گفتند که نباید شوکه کننده باشد. در حالی که التهاب طولانی مدت به عنوان ناتوان کننده شناخته شده است، پزشکان گاهی اوقات عمداً التهاب را در یک منطقه متمرکز ایجاد می کنند تا ترمیم بافت را تقویت کنند.

و محققان مدت‌هاست که می‌دانند ورزش می‌تواند اثرات بازسازی‌کننده داشته باشد، حتی اگر بسیار التهابی باشد.

رو-رونگ جی، پروفسور نوروبیولوژی در دوک که در این کار نقشی نداشت، گفت: «در اصل، التهاب یک شمشیر دو لبه است.

کنت، متخصص درد، گفت که اگرچه تصور می‌کرد که داروهای ضدالتهاب همیشه برای درد بعد از عمل مورد نیاز است، اما اکنون کار نشان می‌دهد که ممکن است منطقه‌ای از التهاب Goldilocks وجود داشته باشد که پزشکان باید با چنین داروهایی به سراغ آن بروند. او تصور کرد که مطالعات تیتراسیون را برای یافتن سطح بهینه جدیدی از استفاده ضد التهابی انجام دهد.

Mogil و Diatchenko همچنین اکنون در حال کار بر روی راه اندازی کارآزمایی بالینی تصادفی شده ای هستند که بازبین NEJM درخواست کرده است. اگرچه کارآزمایی‌های تصادفی‌شده بسیار گران هستند، اما او گفت که این آزمایش باید نسبتاً ساده باشد.

موگیل گفت: “من انتظار ندارم که مردم فوراً تغییر کنند.” “اما بله، فکر می کنم نوشته روی دیوار است.”