تحقیقات جدید به بررسی عوامل ژنتیکی نارسایی قلبی می پردازد


دبلیوسرخرگ‌های کرونر مسدود شده‌اند، قلب را گرسنگی می‌کشند، داروها و درمان‌های خوبی برای استفاده از استاتین‌ها تا استنت‌ها وجود دارد. در مورد نارسایی قلبی، عامل اصلی دخیل در بیماری قلبی، علت اصلی مرگ و میر در سراسر جهان، چنین نیست.

کریستین سیدمن، متخصص قلب، گفت: «این چیزی است که در گواهی فوت وجود دارد.

سیدمن از دیرباز به اختلالات عضله قلب و عوامل ژنتیکی آن علاقه مند بوده است. او نارسایی قلبی و سایر شرایطی را که بر میوکارد – بافت عضلانی قلب – تأثیر می‌گذارد، مطالعه می‌کند، نه رگ‌های خونی که آترواسکلروز و حملات قلبی از آنجا منشأ می‌گیرند، اگرچه پیامدهای آنها در میوکارد نیز احساس می‌شود، از جمله نارسایی قلبی.

تبلیغات

با همکارانش در بیمارستان زنان بریگهام و دانشکده پزشکی هاروارد، او و لیست بلندبالایی از همکاران بین المللی در حال بررسی زمینه های ژنتیکی نارسایی قلبی بوده اند. بر اساس آزمایش‌هایی که روش جدیدی به نام توالی‌یابی RNA تک هسته‌ای را روی نمونه‌های بیماران قلبی به کار می‌برد، روز پنجشنبه در Science کشف کردند که چگونه ژنوتیپ‌ها نحوه عملکرد قلب را تغییر می‌دهند.

کار آنها این احتمال را افزایش می‌دهد که برخی از مسیرهای مولکولی که منجر به نارسایی قلبی می‌شوند، دقیقاً مورد هدف قرار گیرند، برخلاف درمان نارسایی قلبی به‌عنوان یک بیماری با تنها یک نتیجه نهایی.

تبلیغات

او گفت: «ما هنوز به آنجا نرسیده‌ایم، اما مطمئناً این ظرفیت را داریم که مولکول‌های کوچکی بسازیم تا در مسیرهایی که فکر می‌کنیم در این شرایط برای قلب مضر هستند، تداخل ایجاد کنیم. “به نظر من، این راهی برای هدایت درمان های دقیق است. ما علت نارسایی قلبی را می دانیم. ما در مسیری دخالت می کنیم که می دانیم فعال شده است. و برای اولین بار، ما اکنون این اطلاعات را از نمونه های انسانی داریم، نه از یک مدل تجربی.

کریستین سیدمن، متخصص قلب و عروق با حسن نیت ارائه می شود بریگام و زنان

سیدمن در مورد این تحقیق با STAT صحبت کرد، از جمله اینکه چگونه snRNAseq مشکل “اسموت” را حل می کند و چه معنایی ممکن است برای بیماران داشته باشد. گفتگو برای وضوح و اختصار ویرایش شده است.

در نارسایی قلبی چه اتفاقی می افتد؟

قلب به یکی از دو حالت بد شکل می شود. یا هیپرتروفی می‌شود، جایی که دیواره‌های عضله قلب ضخیم می‌شود و حجم درون قلب کاهش می‌یابد، در چیزی که ما آن را کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک می‌نامیم. یا زمانی که حجم قلب منبسط شده و دیواره ها کشیده می شود، گشاد می شود. من آن را به عنوان یک بالون بیش از حد باد کرده فکر می کنم و به آن کاردیومیوپاتی متسع می گویند.

شناخته شده است که هیپرتروفی و ​​اتساع باعث می شود که قلب در طول زمان به شدت ظرفیت عملکردی خود را کاهش دهد. و از نظر بالینی، ما آن را نارسایی قلبی می نامیم که معمولاً از کاردیومیوپاتی متسع ناشی می شود.

چه حسی برای بیماران دارد؟

وقتی بیماران را از نظر بالینی می‌بینیم، تنگی نفس دارند، احتباس مایعات دارند. وقتی به قلب آنها نگاه می کنیم، می بینیم که عملکرد پمپ کاهش یافته است. این منجر به فرضیه نارسایی قلبی به عنوان مرحله پایانی بسیاری از اختلالات مختلف شده است، اما در نهایت قلب یک مسیر مشترک نهایی را طی می کند. سپس به پیوند یا دستگاه کمکی بطن چپ نیاز دارید، در غیر این صورت پیش از موعد می‌میرید.

چه کاری می توان کرد؟

نارسایی قلبی یک وضعیت واقعاً ویرانگر است و می تواند در اوایل زندگی، میانسالی و در افراد مسن ایجاد شود. هیچ درمانی برای آن وجود ندارد، هیچ درمانی برای آن وجود ندارد، البته به جز پیوند قلب، که مجموعه ای از مشکلات دیگر را فراهم می کند.

چگونه با این مشکل برخورد کردید؟

یکی از سؤالاتی که می‌خواستیم به آن پاسخ دهیم این است که آیا سیگنال‌هایی وجود دارد که بتوانیم تشخیص دهیم که مسیرهای مختلفی وجود دارد و مولکول‌هایی وجود دارند که در این مسیرها کار می‌کنند که در نهایت برای شکست همگرا می‌شوند، اما از طریق استراتژی‌های مختلف قلب شما؟

ما هر بیمار مبتلا به نارسایی قلبی را با دیورتیک ها درمان می کنیم. ما به آنها یک سری داروهای مختلف می دهیم تا فشاری که قلب در برابر آن منقبض می شود را کاهش دهد. من از نظر بالینی یک متخصص قلب هستم، اما از نظر مولکولی من یک متخصص ژنتیک هستم، بنابراین منطقی نیست. اگر خانه شما به دلیل چسبیدن آجرها به هم فرو می ریزد یا اگر به دلیل نشتی سقف و جمع شدن آب در حال سقوط است، کارها را متفاوت انجام می دهید.

به من بگویید چگونه از توالی یابی RNA تک سلولی برای کسب اطلاعات بیشتر استفاده کردید.

با نگاه کردن به مولکول‌های RNA تصویری از میزان فعال یا غیرفعال بودن یک ژن در یک نقطه زمانی خاص به ما می‌دهد. تا همین اواخر، ما نمی‌توانستیم این کار را در قلب انجام دهیم، زیرا رویکرد برداشتن بافت قلب، خرد کردن همه آن‌ها و بررسی RNAهایی بود که بالا یا پایین هستند. اما این چیزی را به شما می دهد که ما اسموتی می نامیم: همه سلول های اجزای مختلف – توت فرنگی، زغال اخته، موز – با هم مخلوط شده اند.

اما در حال حاضر فناوری به نام توالی یابی RNA تک سلولی وجود دارد. و این می گوید، RNA هایی که در کاردیومیوسیت ها بالا یا پایین هستند در مقایسه با سلول های ماهیچه صاف، در مقایسه با فیبروبلاست ها، که همه در سلول ها هستند، چیست؟ شما نگاه دقیق تری به آنچه در یک نوع سلول متفاوت در حال تغییر است می بینید. و این رویکردی است که ما استفاده می کنیم، زیرا کاردیومیوسیت ها [the cells in the heart that make it contract] بسیار بزرگ هستند. آنها حداقل سه برابر بزرگتر از سلول های دیگر هستند. ما نمی‌توانیم تک سلولی را بگیریم – به معنای واقعی کلمه از طریق دستگاه میکروسیال جا نمی‌شود. و به این ترتیب، هسته‌ها را، جایی که RNA از آن سرچشمه می‌گیرد، توالی‌بندی کردیم.

چی پیدا کردی؟

شباهت هایی وجود داشت، اما آنچه قابل توجه بود درجه تفاوت هایی بود که در قلب، سلول های اندوتلیال و فیبروبلاست ها مشاهده کردیم. امضایی وجود دارد که به ما می گوید «من در این مسیر قدم زدم» در مقایسه با امضای دیگری که باعث از کار افتادن قلب شد، اما از طریق فعال شدن یا عدم فعال شدن سیگنال های مختلف در طول مسیر.

و این برای من یک هیجان است، زیرا اگر بتوانیم این را بگوییم، می‌توانیم به عقب برگردیم و بگوییم، خوب، چه اتفاقی می‌افتد اگر بخواهیم مسیر را در این ژنوتیپ و مسیری متفاوت را در ژنوتیپ دیگری تغییر دهیم؟ این واقعاً همان چیزی است که درمان دقیق می تواند در مورد آن باشد، و هدف ما اینجاست که به آن برسیم.

مرحله بعدی چیست؟

ممکن است چندین ژنوتیپ شباهت های بیشتری نسبت به سایر ژنوتیپ ها داشته باشند. اما درک آن، فکر می‌کنم، به ما امکان می‌دهد در مدل‌های تجربی، عمدتاً در موش‌ها، اما به طور فزاینده‌ای در مدل‌های سلولی بیماری، در iPS آزمایش کنیم. [induced pluripotent stem] سلول‌هایی که اکنون می‌توانیم شروع به استفاده از فناوری‌های مولکولی کنیم تا مسیری را خاموش کنیم و ببینیم که این کار با قلب‌ها چه می‌کند، یا مولکول فیبروبلاست را خاموش کنیم و ببینیم که در آن ژنوتیپ خاص چه می‌کند.

به نظر من، این راهی برای هدایت درمان های دقیق است. ما علت نارسایی قلبی را می دانیم. ما در مسیری دخالت می کنیم که می دانیم فعال شده است. و برای اولین بار، ما اکنون این اطلاعات را از نمونه های انسانی داریم، نه از یک مدل تجربی.

این ممکن است چه معنایی برای بیماران داشته باشد؟

اگر می‌دانستیم که یک مداخله تفاوت ایجاد می‌کند – آزمایش‌ها اینجاست – وقتی تظاهرات بیماری را می‌دیدیم، مداخله می‌کردیم. بنابراین دلیل اینکه می‌توانم با اطمینان به شما بگویم که ژن‌های خاصی باعث کاردیومیوپاتی متسع می‌شوند، این است که زمان زیادی بین شروع آن انبساط بطن تا زمانی که شما دچار نارسایی قلبی شوید وجود دارد. بنابراین، اگر بتوانیم این کار را انجام دهیم، سال‌ها زمان وجود دارد که بتوانیم آن را در مسیر خود متوقف کنیم یا به طور بالقوه آسیب‌شناسی را برگردانیم.

شما چه چیز دیگری می توانید بگویید؟

من احمقانه خواهم بود که به علت ژنتیکی کاردیومیوپاتی متسع اشاره نکنم. در نهایت، اگر علت ژنتیکی کاردیومیوپاتی گشاد شده را بدانید، این جایی است که ژن درمانی ممکن است درمان نهایی باشد. ما هنوز به آنجا نرسیده‌ایم، اما مطمئناً ظرفیت ساخت مولکول‌های کوچک را داریم تا در مسیرهایی که فکر می‌کنیم در این شرایط برای قلب مضر هستند، تداخل ایجاد کنیم.

همکاران من تخمین زده اند که تقریباً 1 در 250 تا 1 در 500 نفر ممکن است یک محرک ژنتیکی مهم بیماری عضله قلب یعنی کاردیومیوپاتی داشته باشد. این تعداد زیادی است، اما همه آنها به نارسایی قلبی پیشرفت نمی کنند، خدا را شکر. در سراسر جهان 23 میلیون نفر مبتلا به نارسایی قلبی هستند. این همان چیزی است که در گواهی فوت اکثر مردم به پایان می رسد. شایع ترین علت مرگ است.

این یک بار بزرگ و بزرگ است. و واقعاً هیچ درمانی برای آن جز پیوند وجود ندارد. ما ظرفیت جبرانی نداریم، بنابراین باید علتی را بشناسیم و بتوانیم دقیقاً برای آن علت مداخله کنیم.